Информационно-познавательный сайт     Фармация 

Технология лекарств

Часть первая. Общие вопросы

Глава III. Вспомогательные вещества. Лекарственные формы и основные технологические операции при изготовлении лекарств


 

Меню разделов:
Аквариумистика
Биология
Материаловедение
Менеджмент
Радиоэлектроника
Фармация
 

 

 

 

Ссылки по теме:

Вспомогательные вещества

Лекарственные формы

Основные технологические операции

 

Вспомогательные вещества

Вспомогательные вещества — обширная группа материалов природного и синтетического происхождения, используемых в процессе получения лекарств как фармакокинетически обоснованных физико-химических систем.

Для создания лекарственной формы практически во всех случаях необходимо применение того или иного вспомогательного вещества. Более того, благодаря успехам синтетической химии и лекарствоведения созданы препараты гормонального или аналогичного типа действия. Разовые дозы таких препаратов составляют миллиграммы или даже доли миллиграммов, а это приводит к необходимости обязательного использования вспомогательных веществ в лекарственной форме и усиливает их роль в фармакокинетике лекарственного вещества.

Исходя из функции вспомогательных веществ как формообразователей их можно классифицировать на следующие группы: растворители; основы для мазей; основы для суппозиториев; вспомогательные вещества, используемые в порошках, таблетках и пилюлях; вещества для покрытий; поверхностно-активные вещества; вещества, увеличивающие вязкость; стабилизаторы; консерванты; корригирующие вещества; красящие вещества; газы.

Такие вспомогательные вещества, как растворители, основы для мазей, основы для суппозиториев, вещества, используемые в порошках, таблетках и пилюлях, вещества для покрытий, подробно рассматриваются в соответствующих разделах. Описание же поверхностно-активных веществ, веществ для увеличения вязкости, стабилизаторов, консервантов, корригирующих веществ, красящих веществ и газов, многие из которых находит широкое применение как в лекарствах аптечного изготовления, так и в выпускаемых фармацевтическим производством, приводится ниже.

 

Поверхностно-активные вещества

Поверхностно-активные вещества — это большая группа соединений, используемая в фармацевтической практике для улучшения технологических или терапевтических свойств различных лекарств. Применение поверхностно-активных веществ в производстве лекарств и медицине непрерывно возрастает, что связано с рядом весьма ценных их свойств — стабилизирующей и эмульгирующей способностью, значительным влиянием на мембранную проницаемость кожных покровов и слизистых оболочек и т. д.

Все поверхностно-активные вещества независимо от их химической природы по способности к электролитической диссоциации обычно подразделяют на четыре группы: анионактивные, катионактивные, неионогенные и амфолитные.

К анионактивным относят химические соединения с анионом в виде радикала с длинной алкильной цепью, обусловливающим поверхностную активность соединения (отсюда название анионактивные). Примерами таких поверхностно-активных веществ являются обычные мыла, сульфированные спирты, натрия лаурилсульфат, натриевые соли додецил- и стерилсульфатов, эмульгатор № 1.

К катионактивным поверхностно-активным веществам причисляют главным образом соли четвертичных аммониевых оснований, алкиламинов, циклических аминов и т. д. Поверхностная активность соединений этой подгруппы обусловлена наличием катионов. Обычно эти вещества обладают и бактерицидными свойствами. Полярный характер катионактивных поверхностно-активных веществ предполагает их способность к различного рода химическим взаимодействиям со многими лекарственными веществами, что требует осторожного применения и обязательной проверки совместимости с индивидуальными лекарственными веществами.

К неионогенным поверхностно-активным веществам относят продукты конденсации окиси этилена (или пропилена) с различными высокомолекулярными жирными кислотами и спиртами, а также эфиры сорбитана, эфиры жирных кислот и сахарозы и др. В фармацевтической практике наиболее часто применяют поверхностно-активные вещества именно этой группы и среди них особенно такие, как спены — сложные эфиры жирных кислот и неполиоксиэтилированного сорбитана, твины — эфиры полиоксиэтилированного сорбитана и жирных кислот, монопальмитат сахарозы, моностеарат сахарозы, дистеарат сахарозы, эмульгатор Т-1, эмульгатор Т-2 и др.

Амфолитные поверхностно-активные вещества представлены главным образом производными аминокислот и аминофенолов. Поверхностная активность вещества этой группы зависит от рН среды, в которой они находятся: в кислой — они катионактивны, в щелочной среде — анионактивны.

Важнейшими представителями поверхностно-активных веществ амфолитной группы являются фосфатиды растительного и животного происхождения, получившие значительное распространение в фармацевтической и пищевой промышленности.

Из четырех групп поверхностно-активных веществ наиболее неблагоприятными в биологическом отношении являются катионактивные.

Наиболее широко используются в фармацевтической технологии, в частности в производстве лекарств аптечным способом, неионогенные поверхностно-активные вещества.

Ниже приводится краткая характеристика поверхностно-активных веществ, наиболее часто используемых в производстве лекарств. Типичным примером анионактивных поверхностно-активных веществ являются мыла, представляющие собой смесь натриевых (или калиевых) солей высших жирных кислот — пальмитиновой, стеариновой, олеиновой и т. д. Наиболее распространены натриевые соли, имеющие в обычных условиях характер твердой массы.

Мыла довольно широко используются в медицинской практике в лекарствах наружного применения в виде линиментов, лосьонов, мазей (линимент терпентинового масла, аммонийный линимент, мази «Цинкундан», «Ундецин» и т. д.). Еще более широко используется органическое мыло — триэтаноламиностеарат и натрия лаурилсульфат, представляющий собой натриевую соль сульфоэфира и высокомолекулярного спирта, получаемого из кокосового масла.

Катионактивные поверхностно-активные вещества вследствие неблагоприятного биологического действия и сравнительно низкого стабилизирующего эффекта нашли ограниченное применение в фармации как средства, понижающие поверхностное натяжение. Наиболее известные поверхностно-активные вещества этой группы — диметилцетилбензиламмония хлорид, цетилтриметиламмония хлорид, додецилдиметилдихлорбензиламмония хлорид — применяются скорее из-за своей бактерицидной активности.

Наиболее приемлемы в фармацевтической технологии неионогенные поверхностно-активные вещества, характеризующиеся большой биологической индифферентностью (по сравнению с представителями двух других групп), высокой стабильностью по отношению к кислотам, электролитам и к смене рН среды.

Моно- и диглицериды стеариновой кислоты — воскообразные продукты и высоковязкие жидкости, образующие стабильные эмульсии. Широко используются в фармацевтической промышленности и хлебопечении. Жиросахара — сложные эфиры сахарозы и одноосновных высших жирных кислот: лауриновой, пальмитиновой, олеиновой, стеариновой. Это твердые бесцветные, лишенные вкуса и запаха вещества, размягчающиеся при нагревании до 40 °С и превращающиеся в легкоподвижные жидкости при температуре выше 80 °С. Моноэфиры сахарозы и лауриновой, пальмитиновой, стеариновой кислот хорошо растворимы в воде; полные эфиры растворимы только в органических растворителях. Жиросахара отличаются полной физиологической индифферентностью и хорошими эмульгирующими свойствами.

Спены — это продукты этерификации шестиатомного спирта — сорбита, обработанного серной кислотой, и высших жирных кислот — пальмитивной, олеиновой, стеариновой и т. д.

Спен-40 и спен-60 представляют собой твердые кристаллические слабоокрашенные вещества, спен-80 — высоковязкую массу. Поверхностно-активные вещества этой группы характеризуются выраженной лиофильностью. С целью усиления гидрофильного характера спенов их оксиэтилируют (с помощью окиси этилена или полиэтиленоксидов), получая твины, иными словами, полиэтиленоксидные производные спенов.

Твины — это слабоокрашенные жидкости различной степени вязкости (твин-40 и твин-60 высоковязкие, твин-80 менее вязкой консистенции), хорошо растворимые в воде. Твин-80 разрешен ГФХ к применению в различных лекарственных формах в качестве эмульгатора, стабилизатора и сорастворителя. Однако следует иметь в виду возможность взаимодействия ряда лекарственных веществ со спенами и твинами (салицилаты, производные параоксибензойной кислоты, фенолы и т. д.).

В настоящее время известно более 2500 веществ, способных понижать поверхностное натяжение на границе раздела фаз. Далеко не все из них изучены с целью выявления возможности использования в фармацевтической практике, и лишь совсем немногие получили разрешение для медицинского использования. Дело в том, что в подавляющем большинстве случаев применение поверхностно-активных веществ ограничивается их неблагоприятным биологическим воздействием или влиянием на другие компоненты лекарств. Это в первую очередь относится к синтетическим поверхностно-активным веществам.

Исследование действия поверхностно-активных веществ на организм показало, что даже многие наиболее безвредные из них — неионогенные (твины, спены) обладают определенным, так называемым коканцерогенным свойством, т. е. способностью в определенных условиях резко усиливать действие активных канцерогенов. Поэтому вполне понятно стремление впредь до установления полной безвредности синтетических поверхностно-активных веществ (а это иногда требует многих лет работы) пользоваться тщательно изученными природными веществами, обладающими поверхностной активностью и эмульгирующей способностью. Наиболее известными веществами этой группы являются ланолин и его производные (см. «Основы для мазей»), особенно спирты шерстяного воска и жидкий ланолин, лецитин, сапонины, аравийская камедь, желатин и др.

Спирты шерстяного воска получают обычно омылением ланолина. Они представляют собой бесцветную, мягкую на ощупь массу, характеризующуюся высокой эмульсионной способностью. Применяются в тех же случаях, что и ланолин.

Жидкий ланолин представляет собой экстракт определенных фракций безводного фармакопейного ланолина. Это густая, свободно текучая жидкость, желто-коричневого цвета, обладающая достаточно высокой вязкостью. Жидкий ланолин нерастворим в воде, но резко повышает свойства мазевых основ инкорпорировать водные растворы и жидкости.

Лецитин является продуктом животного и растительного происхождения и содержит обычно до 60%, а в ряде случаев до 95% фосфатидов. Обладает высокой эмульгирующей способностью. Высокочистый лецитин используется для приготовления особо тонких жировых эмульсий для внутреннего применения.

Сапонины — природные соединения, получаемые из различных растений — солодки, мыльного дерева и т. д. Они обладают выраженной способностью понижать поверхностное натяжение; растворяясь в воде, образуют «мыльные», сильно пенящиеся растворы. Сапонины не являются фармакологически индифферентными соединениями, и их применение в качестве вспомогательных веществ, в частности поверхностно-активных, требует особой осторожности. Обычно сапонины рекомендуются в лекарствах для наружного применения.

Аравийская камедь (Gummi arabicum) представляет собой продукт плотной консистенции (обычно в виде кусочков различной величины) желтоватого цвета. Аравийская камедь медленно растворяется в воде (в двойном количестве), образуя вязкую жидкость. Обычно используется для приготовления так называемых масляных эмульсий. Она несовместима с натрия тетраборатом, крепким спиртом, кислотами, ртути дихлоридом и другими веществами. Растворы аравийской камеди в эмульсии, полученные на ее основе, склонны к микробному обсеменению и быстрому прогорканию.

 

Вещества, увеличивающие вязкость.

Эта группа вспомогательных веществ используется главным образом для стабилизации эмульсий и для повышения вязкости мазей, суппозиторных основ и суспензий. К веществам, увеличивающим вязкость, относятся продукты природного и синтетического происхождения. Чаще других применяют камеди, пектины, крахмал, агар-агар, натрия альгинат, аэросил, желатозу, производные целлюлозы, поверхностно-активные вещества, бентониты, алюминия стеарат и т. д. Применение веществ, увеличивающих вязкость, улучшает проведение технологических процессов и повышает товароведческие показатели лекарств.

Так, с большей легкостью достигается однородное распределение суспендированных лекарственных веществ в тритурационных мазях, в расплавленных суппозиторных основах; уменьшается хрупкость таких основ, трещиноватость. В то же время эти вспомогательные вещества могут оказывать выраженное влияние на такие важные характеристики лекарственных форм как скорость высвобождения действующих ингредиентов, скорость всасывания лекарственных веществ. Например, введение в основы аэросила и алюминия стеарата резко замедляет всасывание аминофеназина, в то время как введение бентонита существенно не изменяет скорость всасывания. В ряде случаев могут замедлять всасывание крахмал, алюминия окись и т. д. В случае использования неионогенного поверхностно-активного вещества — эфира полглицерина и стеариновой кислоты (эмульгатор Т-2) в суппозиториях при значительном повышении вязкости суппозиторной основы растет и скорость всасывания ряда лекарственных веществ — калия йодида, амидопирина, стелазина и т. д.

Из широко применяемых в фармацевтической практике камедей наибольшей способностью увеличивать вязкость растворов, суспензий и эмульсий обладает трагакант.

Трагакант (Gummi Tragacanthae) представляет собой продукт слизистого перерождения паренхимных клеток сердцевины кустарников — астрагалов. Это хрупкое, плотной консистенции полупрозрачная камедь в виде кусков различного размера и формы, сильно набухающих в воде. Она трудно превращается в порошок, поэтому измельчение ее ведут в подогретых железных ступках. Порошок трагаканта поглощает до-80 объемов воды, образуя вязкие густые студни. Такие же вязкие гели образуются при диспергировании порошка трагаканта в спирте, глицерине, жирном масле, в которых, как и в воде, трагакант не растворяется. Слизь трагаканта практически не понижает поверхностного натяжения, в процессе хранения мало подвержена воздействию микроорганизмов; ее вязкость в процессе хранения возрастает.

Пектины — природные высокомолекулярные вещества сложного строения, широко распространенные в растительном мире. Они содержатся в плодах, семенах, листьях, корнях и других частях различных растений. Особенно много пектиновых веществ в плодах яблок, груш, кожуре цитрусовых, мясистых подземных частях свеклы и моркови. Пектины лучше растворяются при кипячении, образуя после охлаждения густые вязкие растворы или студни. Пектины и продукты их переработки (натриевые соли) используются для загущения и стабилизации различных жидких и мягких лекарств.

Крахмал (Amyhim) картофельный, пшеничный, кукурузный и рисовый представляет собой белый порошок без запаха и вкуса. В воде не растворяется, при нагревании крахмальный порошок сильно набухает, образуя коллоидный крахмальный клейстер, характеризующийся высокой вязкостью и клейкостью. Крахмальный клейстер довольно широко используется в фармацевтической практике как склеивающее вещество при изготовлении таблеток, в качестве загустителя — в суспензиях и эмульгаторах, загустителя и стабилизатора при изготовлении эмульсий.

Агар (агар-агар, Agar-Agar)—легкие, тонкие, лишенные цвета, вкуса и запаха пластинки, получаемые высушиванием отвара некоторых видов красных водорослей. Агар в холодной воде набухает, в горячей легко растворяется, образуя вязкие растворы. В качестве загустителя агар значительно превосходит некоторые природные камеди и протеины, в частности желатин. Вязкие растворы агара обладают слабой эмульгирующей способностью, однако стабилизируют эмульсии, суспензии и другие жидкие лекарственные формы благодаря своей высокой вязкости. Агар совместим с большинством известных лекарственных веществ; его растворы стабильны в широком интервале рН. Агар широко применяется также в пищевом и кондитерском производстве.

Натрия альгинат является натриевой солью природной альгиновой кислоты, выделяемой из коричневых морских водорослей. Альгиновая кислота в воде не растворяется, но сильно набухает. Натрия альгинат в виде порошка медленно растворяется в воде (лучше при нагревании и особенно хорошо в присутствии спирта, глицерина или сахара), образуя высоковязкие растворы, характеризующиеся незначительной эмульгирующей способностью.

Натрия альгинат и его растворы используются в производстве различных лекарственных форм — суспензий, эмульсий (как загуститель), таблеток и т. д., как склеивающее средство. Клеящие свойства натрия альгината в десятки раз превосходят клеящие свойства гуммиарабика и более чем в 10 раз крахмального клейстера. При использовании натрия альгината необходимо помнить, что вязкость его растворов в большой степени обусловлена наличием в растворе электролитов. Так, вязкость натрия альгината снижается при невысоком содержании в воде электролитов и, напротив, повышается при значительных количествах электролитов в растворе.

Растворы альгинатов легко подвергаются микробному обсеменению и микробной порче, поэтому их рекомендуют консервировать. Обычно в этих целях используют растворы нипагина и нипазола.

Аэросил (оксил) — аморфная двуокись кремния, представляющая собой белый мельчайший порошок с размером частиц от 4 до 40 мкм. Аэросил в воде не растворяется и не набухает, но образует в водной среде и в среде органических растворителей высоковязкие гели. Аэросил рекомендуется применять для повышения вязкости суспензий, эмульсий и мазевых основ.

Желатоза (Gelatosa) является продуктом частичного гидролиза желатина. В качестве загустителя используется в настоящее время редко вследствие нестандартности свойств, легкой микробной порчи, значительного числа несовместимостей и внедрения в практику более эффективных загустителей — производных метилцеллюлозы, бентонитовых глин, некоторых поверхностно-активных веществ, дающих высоковязкие растворы и т. д. (см. «Основы для мазей»).

 

Стабилизаторы.

Повышение стойкости действующих веществ в готовых лекарствах достигается двумя методами: физическим и химическим. Физический метод стабилизации, являясь более физиологичным, в последнее время получает все большее применение. Он основан на защите лекарственных веществ от неблагоприятных воздействий внешней среды (ампулирование в среде инертных газов, покрытие таблетированных препаратов оболочками, микрокапсулирование и т. д.), а также на использовании высокочистых ингредиентов и вспомогательных веществ и аппаратуры. Иными словами, метод физической стабилизации предполагает использование в фармацевтической технологии современных научных достижений и современного технологического оснащения, а также проведение широкого биофармацевтического исследования.

Все это связано с большими научными и экономическими трудностями. Поэтому до сих пор химические методы стабилизации, основанные на введении в лекарства особых вспомогательных веществ-стабилизаторов, находят значительное распространение, особенно при стабилизации растворов, суспензий, эмульсий, хотя следует сказать, что стабилизаторы вводятся и для повышения стойкости таблетированных препаратов, например амидопирина (лимонная кислота), препаратов спорыньи (аскорбиновая и виннокаменная кислота) и т. д. В случае жидких лекарств используют довольно обширный ассортимент вспомогательных веществ — стабилизаторов самой различной химической природы.

Применение стабилизаторов основано на резком угнетении процессов разложения препаратов вследствие главным образом связывания различных химических соединений, активирующих деструкцию лекарственных веществ и присутствующих в растворе в ничтожных количествах или переходящих в раствор из материалов упаковки, например из стекла. Так, для связывания щелочных компонентов стекла, вымываемых в раствор, широко применяются слабые растворы минеральных кислот, чаще других — хлористоводородной. Таким способом удается значительно повысить стабильность большой группы препаратов, являющихся солями сильных кислот и слабых оснований (новокаин, цититон, морфин и т. д.). Прибавлением слабых растворов щелочи (обычно раствора натрия гидроокиси и натрия гидрокарбоната) удается повысить стабильность в растворах препаратов, являющихся солями сильных оснований и слабых кислот (кофеин-бензоат натрия, никотиновая кислота, натрия тиосульфат).

Особенно широко в фармацевтической практике используются химические вещества, повышающие стабильность препаратов, высокочувствительных к окисляющему действию кислорода, практически всегда присутствующему в растворах. Их называют антиоксидантами. С антиоксидантами готовят инъекционные растворы очень большой группы лекарственных веществ — аскорбиновой кислоты (витамин С), аминазина, дипразина, эрготала, адреналина, новокаинамида, викасола и т. д.

В качестве антиоксидантов обычно применяют натрия сульфит, натрия бисульфит, натрия метабисульфит, формальдегид, натрия сульфоксилат, аскорбиновую кислоту, изоаскорбиновую кислоту, тиоглицерол, тиомочевину, тиосорбитол, гидрохлорид цистеина, гидрохинон, пропилгаллат, лецитин, токоферолы, эфиры аскорбиновой и галловой кислот и т. д. Нередко для усиления активности антиоксидантов их применяют совместно с лимонной кислотой, виннокаменной кислотой, этилендиаминтетрауксусной кислотой и ее натриевой и кальциевой солями и т. д.

Обычно антиоксиданты применяют в весьма малых количествах, которые считаются безвредными для организма. Так, аскорбиновую кислоту применяют в концентрации от 0,02 до 0,1%, натрия бисульфит — в концентрации 0,1—0,15%, тиомочевину — в концентрации 0,005%, эфиры аскорбиновой кислоты — в концентрации 0,01—0,015%, соли этилендиаминтетрауксусной кислоты — в концентрации от 0,01 до 0,075% и т. д. Однако применение стабилизаторов, естественно, требует настороженности как в отношении их возможного влияния на физиологические процессы организма, так и на активность самих лекарственных веществ. Например, имеются данные о том, что многие из используемых в парентеральных лекарствах стабилизаторов оказывают отрицательное воздействие на жизнедеятельность организма человека, в частности сульфиты (натрия сульфит, натрия метабисульфит и т. д.). В связи с этим совершенно необходимы исследования физических методов стабилизации и повышение уровня фармацевтической технологии с целью возможного применения более прогрессивных методов повышения стойкости лекарственных веществ.

 

Консерванты.

Под консервантами понимают вещества, способные предотвратить разложение действующих ингредиентов в лекарствах, могущие произойти вследствие жизнедеятельности микробов и грибов. С современной точки зрения применение этой группы вспомогательных веществ требует особой осторожности и повышенного внимания из-за реальной опасности их для организма человека. Дело в том, что, как правило, используемые с целью подавления жизнедеятельности микроорганизмов в лекарствах консерванты являются общими протоплазматическими ядами и могут обладать аллергическими (канцерогенным и мутагенным) свойствами. Данные токсикологии, ориентирующей на установление и проверку переносимых концентраций консервантов и применение поправки на безопасность (уменьшение в 50—200 раз дозы консерванта, не вызывающего явно отрицательного эффекта в течение длительного его применения на животных), совершенно не гарантируют так называемой безвредности того или иного консерванта.

Исследователи во многих странах открывают канцерогенные и мутагенные свойства веществ, которые длительное время считались совершенно безвредными, тем более, что не существует отношения между количеством попадающего в организм канцерогенного вещества и вероятностью возникновения опухоли. Считается недопустимым применять консерванты в лекарствах, когда необходимый эффект может быть получен путем совершенствования технологии изготовления. В частности, с научной точки зрения, вряд ли оправдано введение консервантов для подавления микробной флоры в глазные капли, что рекомендуют многие практические работники. Обеспложенные длительно сохраняющиеся растворы (как и другие глазные лекарства — мази, примочки, промывания и т. д.) можно получить по современной технологической схеме в виде стерильных форм одноразового применения (минимсы, капсулы, ампулки и т. д.). Уже много лет такие глазные лекарства выпускают не только фармацевтические заводы, но и аптеки многих стран.

По ГФХ в качестве консервантов-антисептиков рекомендуется применять хлорбутанолгидрат 0,05—0,5% (растворы адреналина 0,1%, коргликона 0,06%, эрготала 0,05% и др.); фенол 0,25—0,5% (вакцины, препараты инсулина); хлороформ 0,5% (различные сыворотки); мертиолат 0,01 % (гамма-глобулин, коклюшная и другие вакцины); нипагин 0,1% (конваллотоксин 0,03%, строфантин К 0,05%).

Основными требованиями, предъявляемыми к консерванту в фармацевтической практике, являются соответствие эмпирическому фактору безопасности и антимикробная активность в течение периода хранения и применения лекарства, хотя и этого явно недостаточно. Так, исследование бензойной кислоты и ее препаратов, десятки лет широко используемых в консервировании лекарств (и продуктов питания), показало, что даже этот известный препарат обладает коканцерогенными свойствами.

Тем не менее в связи с успехами синтетической химии наплыв веществ, которые обладают свойствами консервантов, продолжается, что требует их классификации.

Отечественные авторы классифицируют консерванты исходя из их химической природы. С этой точки зрения обычно выделяют три группы консервантов:

I. Неорганические соединения.

II. Металлоорганические соединения.

III. Органические соединения.

Неорганические соединения — соли тяжелых металлов, дающие олигодинамический эффект, а также борная кислота, натрия тетраборат, перекись водорода и т. д.

Металлоорганические соединения — главным образом препараты ртути — фениртутные соли (чаще предлагается фенилртути нитрат) — для инъекций (0,001—0,002%), глазных капель (0,005%). мазей (0,007—0,01%): мертиолат — для инъекций (0,001%), мазей (0,02—0,1%); моносепт — для консервирования глазных капель (1:2500).

Органические соединения — различные спирты (этиловый, бензиловый, фенилэтиловый, хлорбутанолгидрат и др.); фенолы (собственно фенол, трихлоркрезол); кислоты (бензойная кислота и ее натриевая соль, сорбиновая кислота и ее производные), сложные эфиры параоксибензойной кислоты (метиловый — нипагин, пропиловый — нипазол, бутиловый — бутабен), соли четвертичных аммониевых соединений (бензалкония хлорид, бензетония хлорид, цетилпиридиния хлорид, диметилдодецилбензиламмония хлорид).

Помимо физиологической опасности, применение консервантов связано с решением ряда биофармацевтических проблем в частности с возможным изменением активности лекарственных веществ (особенно консервантов, являющихся соединениями четвертичного аммония — бензалкония хлорида, бензетония хлорида, додецилдиметилбензиламмония хлорида, ингибирующих всасывание многих лекарственных и пищевых веществ). Поэтому применение консервантов требует большой осторожности и серьезного всестороннего исследования вопроса, включая его физиологические и биологические аспекты.

 

Корригирующие вещества.

Эту группу вспомогательных веществ применяют для исправления вкуса, цвета и запаха в различных лекарствах, особенно применяемых в детской практике. В последнее десятилетие отмечается заметная тенденция к расширению ассортимента корригирующих веществ.

Все корригирующие вещества можно разделить на две группы:

1) вещества, исправляющие вкус и запах;

2) вещества, исправляющие цвет.

В первую группу входят сахар свекловичный, фруктово-ягодные сиропы, сироп сахарный, мед, сахар молочный, сахар, глюкоза, сахарин, дульцин, глицирризиновая кислота и ее соли и другие «сладкие» вещества. Сюда же относят сложные эфиры («фруктовые») — ананасный, яблочный, грушевый и т. д., различные эфирные масла — розовое, померанцевое, бергамотовое и т. д., а также пряности — продукты гвоздики, имбиря, ванилин и т. д. и вещества, снижающие вкусовые ощущения.

В последние годы в решении проблемы «вкуса» лекарств зарубежные специалисты особое место отводят так называемым интенсификаторам вкуса, являющимся в химическом отношении естественными метаболитами обмена веществ. В частности, одним из весьма перспективных корригирующих веществ подобного типа являются 5-нуклеотиды, производство которых еще в 1970 г. превысило несколько сотен тонн.

Ко второй группе корригирующих веществ принадлежат различные окрашенные сиропы (малиновый, вишневый и т. д.) природные красители (каротин, крутин, шафран и т. д.). Значительно реже в этой группе используют синтетические красители. Применение корригирующих веществ требует проведения тщательных предварительных исследований в связи с возможным влиянием этих вспомогательных веществ на стабильность действующих ингредиентов, их всасывание и фармакологическую активность.

В СССР наиболее широко в качестве корригентов применялись сироп сахарный (Sirupus simplex, ГФХ, статья № 615), сироп вишневый (Sirupus Cerasi), сироп малиновый (Sirupus Rubi idaei), сироп мандариновый (Sirupus Citri unshiu) и свекловичный сахар (сахарозу).

 

Красящие вещества.

Вспомогательные вещества этой группы применяются главным образом по соображениям безопасности (например, подкрашивание раствора ртути дихлорида для отличия его от других растворов), вследствие необходимости идентификации некоторых лекарств (например, окрашивание прессованных суппозиториев), по эстетическим соображениям, а также с целью более благоприятного воздействия на психику вольных, особенно детей. Однако введение в лекарства красящих веществ, правда, в меньшей степени, чем консервантов, все же остро ставит проблему всестороннего выяснения их влияния на системы и функции организма, с одной стороны, и с другой — на возможное изменение активности лечебной субстанции в присутствии дополнительного компонента — красящего вещества.

Учитывая бесполезность красящих веществ в развитии фармакологической реакции и опасность их для организма как нежелательных химических добавок, ученые стараются ограничить сферу их применения в производстве лекарств, по возможности обходясь естественными красителями. Так, в СССР количество красящих синтетических веществ, разрешенных к применению, сократилось с 1938 г. с 7 до 3. В ряде стран (Бельгия, Дания) вообще нет разрешенных красителей.

В настоящее время в отечественной промышленности используются следующие синтетические красители: тартразин, растворы которого имеют золотисто-желтый цвет, индиго — краситель синего цвета и эозин, образующий растворы красно-розового цвета (вводится в таблетки ртути дихлорида). В опытах не установлено побочного действия тартразина на животных, однако строение ядра этого красителя заставляет ученых настороженно относиться к его применению. Считается, что необходимо дальнейшее исследование превращений тартразина у человека с целью полного исключения его отрицательного действия.

 

Газы.

Эта особая группа вспомогательных веществ используется в практике приготовления лекарств, требующих специальной защиты от агрессивной среды (ампулирование в токе азота, углекислого газа, водяного пара и т. д.), или в качестве пропеллентов и среды в новой лекарственной форме — аэрозольных баллонов, а также в других ингаляционных лекарствах. Обычно в качестве пропеллентов применяют вещества, отвечающие ряду жестких требований: они не должны быть горячими, токсичными, должны быть инертными в отношении лекарственных компонентов, тары и т. д. Этим требованиям в наибольшей степени отвечают фторхлорпроизводные углеводородов — так называемые фреоны. Из них наиболее часто применяются трихлорметан, дихлордифторметан, хлортрифторметан, дихлорфторметан, трнфтортрихлорэтан, дихлортетрафторэтан, октафторциклобутап, трифторметан и т. д.

Необходимо обратить внимание на то, что используемые в качестве пропеллентов аэрозольных упаковок перечисленные выше фторхлоруглеводороды в физиологическом и фармакологическом отношении не являются индифферентными веществами.

Особую группу газообразных веществ составляют газы, предназначенные для так называемой холодной, или газовой, стерилизации. Некоторые из них — формальдегид, двуокись серы, известные много десятилетий, вследствие химической агрессивности не получили широкого распространения. В настоящее время основными средствами «холодной» стерилизации являются окись этилена и бета-пропиолактон. (Холодная стерилизация является новым словом в фармацевтической технологии. Она основана на методах химического воздействия на основные жизненные функции микроорганизмов — алкилировании жизненно важных ферментов микробной клетки, содержащих сульфгидрильные, карбоксильные, гидроксильные и аминогруппы.)

Окись этилена при комнатной температуре представляет собой газ. В чистом виде он огневзрывоопасен. Обычно используют его в смеси с двуокисью углерода и фреонами. Окись этилена легко проникает в материалы пластмасс и лекарственные порошки. Стерилизация окисью этилена ведется при температуре около 55 °С в течение 6—24 ч. Стерилизующая концентрация окиси этилена 450—1250 мг/л. (Для уничтожения вегетативных форм микроорганизмов эта концентрация составляет 450—850 мг/л и споровых форм — 850—1250 мг/л).

Стерилизация окисью этилена или смесью окиси этилена с другими газами (например, фреонами) осуществляется в автоклавах специальной конструкции. Наиболее рекомендуемыми режимами холодной стерилизации окисью этилена являются:

 

концентрация окиси этилена — 550 мг/л

температура стерилизации — 50°С

относительная влажность в камере — 40%

время стерилизации — 5 ч

 

или:

концентрация окиси этилена — 830 мг/л

температура стерилизации — 50°С

относительная влажность в камере — 60%

время стерилизации — 2 ч

 

В связи с плохой десорбцией окиси этилена из стерилизуемых объектов рекомендуется после завершения стерилизации подвергать их длительному проветриванию. Так, по Фармакопее США время проветривания составляет 22-72 ч. Рекомендовано также применять для десорбции окиси этилена многократное вакуумирование.

Бета-пропиолактон — жидкость, при комнатной температуре не огнеопасна. Обладает сильным бактерицидным свойством. Стерилизацию бета-пропиолактоном ведут при температуре 24°С около 2 ч. Стерилизующая концентрация бета-пропиолактона 2—4 мг/л. Холодная стерилизация является незаменимой при обеспложивании упаковок из пластмасс и других материалов, предназначенных для одноразового применения.

Следует надеяться, что этот способ стерилизации материала тары, упаковки и многих твердых и сыпучих медикаментов займет должное место и в аптечной практике. Это особенно необходимо в связи с широким внедрением пластмассовых упаковок и материалов для расфасовки и отпуска лекарств в условиях аптек. Обеспложивание пластмассовых материалов никакими другими способами, которыми в настоящее время располагают аптеки, практически невозможно из-за изменения физико-химических свойств полимеров под влиянием нагревания, облучения или применения ультразвука.

 

По материалам И.С.Ажгихин. Технология лекарств.

 

Предыдущая страница Следующая страница

 


© Сайт защищён авторскими правами.

E-mail: portal.inform@gmail.com

 

Рейтинг@Mail.ru