Информационно-познавательный сайт     Фармация 

Технология лекарств

Часть первая. Общие вопросы

Глава VII. Современное состояние и перспективы развития теории и практики производства лекарств на 1980 год


 

Меню разделов:
Аквариумистика
Биология
Вирусология
Материаловедение
Менеджмент
Радиоэлектроника
Фармация
Физика
 

 

 

 

Общие сведения о фармакокинетике

 

Биофармацевтическая концепция базируется на строго научных, полученных в эксперименте данных фармакокинетики — отрасли лекарствоведения, предметом изучения которой являются процессы абсорбции, метаболизма, распределения и элиминации лекарственных веществ. Важнейшим инструментом фармакокинетического исследования является определение концентрации препаратов и их метаболитов в биологических жидкостях (кровь, лимфа, спинномозговая жидкость, экстрацеллюлозная жидкость, моча, слюна и т. д.), в тканях и органах. В этом случае о судьбе препарата, введенного в организм, легко составить схематическое представление по элементарной фармакокинетической модели, например, такой:

 

 

В огромном количестве опытов с различными группами лекарственных веществ установлено, что после абсорбции препарата и более или менее быстрого достижёния равновесия концентрационного градиента в плазме крови и различных тканях и системах организма концентрация действующего вещества начинает равномерно уменьшаться вследствие элиминации. Элиминация препарата из плазмы крови (снижения концентрации препарата в плазме) пропорциональна концентрации препарата в плазме. Обычная элиминация лекарственных веществ из кровяного русла, несмотря на сложность процессов и наличие различных механизмов, протекает обычно по типу реакции I порядка, и, как правило, скорость элиминации пропорциональна концентрации препаратов в плазме крови, которая в свою очередь обусловливается характером процесса абсорбции препаратов.

Независимо от того, вводится ли лекарственное вещество перорально или парентерально, оно должно, прежде чем достигнет своего рецептора, проникнуть через одну или несколько полупроницаемых мембран. По обе стороны каждой из преодолеваемых мембран концентрация лекарственного вещества непрерывно снижается в результате его депонирования, инактивации и выведения. Скорость проникновения вещества в клетку определяется по уравнению:


 

где СС0 — разность концентраций вещества между клеткой и окружающей средой; К — константа проницаемости.

Проникновение вещества может происходить в направлении, противоположном концентрационному градиенту; такой перенос называют активной транспортировкой. Он требует со стороны организма определенных энергетических затрат. Активной транспортировке подвергаются, как правило, продукты нормального метаболизма.

При всем разнообразии строения и физико-химических свойств молекул проникающих веществ существует в основном два способа их проникновения в клетку:

1) через субмикроскопические, заполненные водой поры, пронизывающие протоплазму и соединяющие ее с внешней средой;

2) за счет растворения в липидах, входящих в состав протоплазмы и особенно ее поверхностных слоев.

Первый из этих способов проникновения свойствен молекулам водорастворимых веществ, а также ионам, второй — характерен для проникновения молекул водонерастворимых органических соединений.

Липидный слой биологической мембраны противостоит проникающему лекарственному веществу не только как инертный барьер. Само лекарственное вещество может вызвать резкие изменения в структуре клеток или окажет существенное влияние на скорость всасывания данного вещества. Так, для лекарственных веществ (спазмолитики, антигистаминные) вызывает изменения осмотического давления и формы клеток, что может привести к развитию отрицательных эффектов данных препаратов.

Депонирование лекарственного вещества после проникновения в биологический субстрат может происходить, например, в липидах (для жирорастворимых лекарственных веществ типа тиопентала) путем связывания с нуклеофильными кислотами или хондроитином (для катионных соединений типа мепакрина — акрихина), за счет связывания с сывороточным альбумином (для анионных соединений типа дикумарина и сумарина). Процессы депонирования обычно легко обратимы. В ряде случаев депонирование оказывается фактором благоприятным, когда, например, за счет запасов обеспечивается поддерживание постоянного уровня лекарственного вещества в крови. Однако депонирование может сыграть и неблагоприятную роль. Так бывает, например, когда после обычной дозы снотворного человек не в состоянии проснуться на следующее утро.

Всасывание, распределение и выведение препаратов из организма являются взаимосвязанными процессами, протекающими во времени. Обычно распределение лекарственного вещества происходит тотчас же по мере поступления его в организм в результате выравнивания концентрации препарата в крови и различных тканях. Однако это бывает далеко не во всех случаях. Имеется большое число лекарственных веществ, концентрации которых в крови и различных тканях различаются в сотни и тысячи раз. В частности, при инъекциях бензилпенициллина концентрации антибиотика в центральной нервной системе и в крови относятся как 3:100; при инъекциях тиопентала даже через 3 ч концентрация препарата в жировой ткани в среднем в 10 раз выше, чем в плазме крови, а обычным соотношением концентраций мепакрина являются: легочная ткань — плазма 1:5000, печень — плазма 1:21 000.

В процессе распределения препаратов, помимо физико-химических закономерностей и избирательного сродства некоторых лекарственных веществ к отдельным биологическим структурам, огромная роль принадлежит белковой фракции плазмы крови. Именно протеины, более или менее прочно связывая препараты, нарушают их перенос через клеточные и системные мембраны, блокируют проникновение через гистогематические барьеры, желудочно-кишечный эпителий, нарушают экскрецию препаратов посредством гломерулярной фильтрации. Это касается большой группы лекарственных веществ — сульфаниламидов, тетрациклинов, пенициллинов, химиотерапевтическая активность которых в связанном с белками состоянии практически исчезает.

Важнейшим фармакокинетическим показателем является скорость элиминации препаратов из организма. Определение характера элиминации играет наиболее существенную роль при разработке стратегии назначения препаратов — частоты их приема, дозирования, способов введения, которые определяются константой скорости элиминации или периодом биологического полусуществования препарата. Процесс элиминации охватывает ряд одновременно протекающих процессов. Наиболее важными из этих процессов являются биотрансформация (превращение лекарственных веществ в организме в другие соединения, как правило, более полярные, растворимые в биожидкостях организма) и почечная экскреция неизмененных лекарственных веществ. Менее существенными путями элиминации являются альвеолярные — выведение препаратов легкими, а также с желчью в случае отсутствия их реабсорбции в кишечнике (если же выделенные с желчью лекарственные вещества вновь всасываются в кишечнике, то имеет место особый тип фазы распределения — кишечно-печеночный цикл), выведение с потом, слюной, слезной жидкостью и т. д.

Биотрансформация лекарственных веществ осуществляется одновременно или последовательно протекающими реакциями: окислительными, восстановительными, гидролиза, конъюгации и т. д. Так, например, левомицетин подвергается окислению, деметилированию, гидроксилированию и затем конъюгированию сульфатами и глюкуронидом (посредством глюкурониловой трансферазы). На характер биотрансформации препаратов в организме людей значительное влияние оказывают факторы самой разной природы — возраст, пол, характер заболевания, индивидуальные особенности макроорганизма, прием других лекарственных препаратов и т. д. Так, новорожденные и дети младшего возраста характеризуются слабой активностью конъюгирующих систем (в частности, глюкуронилтрансферазой). Активность микросомальных ферментов бывает значительно пониженной и у пожилых и престарелых людей. Метаболизирующая функция ферментов может резко изменяться при различных заболеваниях. Так, при сахарном диабете резко возрастает скорость биотрансформации парааминобензойной кислоты, которая, наоборот, значительно угнетается при гипертиреозе. Индивидуальные различия биотрансформации лекарственных веществ имеют генетическое происхождение. Они изучаются наукой — фармакогенетикой. Различные лекарственные вещества, назначенные пациенту в процессе основной фармакотерапии, могут влиять на динамику биотрансформации. Например, хлоралгидрат в процессе назначения антикоагулянта — бисгидроксикумарина — стимулирует превращение последнего в организме; фенобарбитал стимулирует активность глюкуронилтрансферазы и тем самым способствует реакции конъюгации (синтеза); анаболический стероид метандростенолон угнетает биотрансформацию оксифенилбутазона и т. д. На характер биотрансформации и элиминации особое влияние оказывают скорость абсорбции лекарственного вещества и его количество: при быстрой абсорбции значительных количеств препарата вследствие истощения метаболизирующих систем меняется обычный спектр элиминирующих метаболитов.

 

Ссылки по теме:

Современное состояние и перспективы развития теории и практики производства лекарств

Общие сведения о фармакокинетике

Понятие о клинической фармации

Понятие о клинической фармакокинетике

 

По материалам И.С.Ажгихин. Технология лекарств.

 

Предыдущая страница Следующая страница

 


© Сайт защищён авторскими правами.

E-mail: portal.inform@gmail.com

 

Рейтинг@Mail.ru