Информационно-познавательный сайт     Фармация 

Технология лекарств

Часть третья. Технология лекарств заводского производства.

Глава XXV. Лекарства в ампулах


 

Меню разделов:
Аквариумистика
Биология
Материаловедение
Менеджмент
Радиоэлектроника
Фармация
 

 

 

 

Технология лекарств в ампулах

 

Технологический процесс производства лекарств в ампулах, осуществляемый в ампульных цехах химико-фармацевтических предприятий, складывается из следующих основных стадий:

1) подготовительной,

2) приготовления инъекционного раствора,

3) ампулирования,

4) запайки ампул,

5) стерилизации,

6) контроля,

7) маркировки и упаковки.

 

Подготовительная стадия.

Эта стадия производства лекарств в ампулах включает получение растворителя для приготовления инъекционного раствора, а также выделку ампул и подготовку их к наполнению.

 

Получение растворителя.

В качестве растворителя для инъекционного раствора применяются вода и различные неводные жидкости: масла, полусинтетические и синтетические растворители. Получение воды для инъекций на фармацевтических предприятиях осуществляется при помощи высокопроизводительных дистилляторов, обеспечивающих соответствующее качество воды, включая ее апирогенность.

Как отмечалось выше, вода для инъекций должна отвечать требованиям, предъявляемым к дистиллированной воде (ГФХ, статья № 73), и, кроме того, выдерживать испытание на отсутствие пирогенных веществ и применяться свежеприготовленной (ГФХ, статья № 74).

Дистилляторы, используемые с целью производства воды для инъекций в заводских условиях, устроены таким образом, что обеспечивается полное отделение образующегося в испарительной камере пара от уносимых им в конденсатор капель воды, являющихся переносчиком пирогенных веществ в дистиллят.

В заводских условиях имеются колонные трехступенчатые аппараты и термокомпрессионные дистилляторы. Их особенностью по сравнению с малогабаритными аптечными дистилляторами являются более высокое качество воды и значительно большая производительность.

Наряду с дистилляцией получение воды для инъекций может осуществляться также с помощью деминерализации, ионообмена (деионизации) и электроосмоса при условии, что полученная вода будет свободна от пирогенных веществ.

Вода для инъекций применяется в качестве растворителя для большинства лекарственных веществ, отпускаемых в ампулах.

Лекарственные вещества, нерастворимые в воде, растворяют в неводных растворителях, которые также применяют для получения инъекционных растворов лекарственных веществ, нестойких в водных растворах. В качестве неводных растворителей, помимо персикового, миндального и арахисного масел, используют пропиленгликоль, глицерин (до 30%), полиоксиэтиленгликоль, этилолеат, изопропилмиристат, бензилбензоат.

С точки зрения обеспечения должного терапевтического эффекта важным свойством неводных растворителей для инъекций является их растворимость в воде или смешиваемость с ней. От этого зависят скорость абсорбции лекарственного вещества и местная переносимость.

В случаях, когда лекарственное вещество вводится в организм в виде раствора в неводном растворителе, не смешивающемся с водой (например, в растительных маслах), оно достаточно долго остается в этом растворе, который медленно диффундирует в ткани вокруг места инъекции. Такой инъекционный раствор проявляет свое терапевтическое действие медленно и только после того, как будет полностью резорбирован организмом.

Наоборот, введение лекарственного вещества в смешивающемся с водой растворителе (например, в полиэтиленгликоле) позволяет избежать ряда осложнений, имеющих место при введении масляных и им подобных растворов (боль, жжение, инфильтраты и т. д.), а также увеличить эффективность их действия в ряде случаев с уменьшением токсичности.

 

Выделка ампул.

Изготовление ампул осуществляется в специальном отделении ампульного цеха, оборудованном соответствующими автоматами и полуавтоматами. Изготавливают ампулы из длинных стеклянных трубок — дрота, который поступает на фармацевтические предприятия со стекольных заводов.

Трубки дрота должны быть однородными, без пузырьков воздуха и иных включений, правильной формы в разрезе (круг, а не эллипс) и обязательно одинакового диаметра по всей длине. Для ампул одной партии (серии) необходимо применять трубки одного диаметра и с одинаковой толщиной стенок, чтобы все ампулы имели одинаковый объем. Для этой цели дрот калибруют, т. е. сортируют по диаметру. Раньше эта трудоемкая и малогигиеничная операция проводилась в специальном отделении ампульных цехов и являлась источником большого количества стеклянной пыли на дроте и в помещении цеха. В настоящее время калибровка дрота осуществляется непосредственно на стекольных заводах, где он производится.

Ампульное стекло не должно изменять свойств инъекционных растворов, т. е. быть химически устойчивым. Оно не должно разрушаться или растрескиваться под влиянием резких температурных колебаний (например, во время стерилизации), т. е. быть термически устойчивым. Кроме того, оно должно быть прозрачным и легкоплавким.

В соответствии с этим химическую стойкость ампульного стекла проверяют в производственных условиях по изменению рН воды, помещенной в ампулы (которые затем запаиваются), после их автоклавирования при 120°С в течение 30 мин по отношению к рН исходной дистиллированной воды.

Термическую стойкость ампульного стекла проверяют по целостности ампул, заполненных водой, запаянных и подвергнутых стерилизации в тех же условиях, что и при определении химической стойкости.

Ампулы считаются термически устойчивыми в случае, если не менее 97% взятой пробы остаются целыми (неразбитыми).

 

Подготовка ампул к наполнению.

Изготовленные на ампульных автоматах и полуавтоматах ампулы должны быть подвергнуты специальной очистке, прежде чем их можно будет наполнять инъекционным раствором.

Процесс подготовки ампул к наполнению включает обрезку капилляров, мойку и сушку ампул. Поскольку на машинах, изготавливающих ампулы, после их выделки осуществляется немедленная запайка с целью герметизации и предотвращения дальнейшего загрязнения поверхности ампул в период их хранения в цехе до момента заполнения раствором, перед мытьем и сушкой ампулы необходимо открыть, т. е. обрезать их капилляры.

После обрезки ампулы с открытыми капиллярами поступают на мойку, которая производится двумя способами — шприцевым и вакуумным. На химико-фармацевтических предприятиях распространен метод вакуумной мойки, при котором применяются высокопроизводительные полуавтоматы с автоматическим регулированием режима мойки (рис. 46).

 

 

Перед мойкой ампулы набирают в специальные кассеты: крупноемкие — вручную, мелкоемкие (вместимостью до 5 мл) — на полуавтомате Резепина производительностью до 20 тыс. ампул в час. Набор ампул в кассеты необходим для их ориентации в строго вертикальном положении отрезанным капилляром вниз, без которого вакуумная мойка ампул не возможна.

 

 

Работа представленного на рис. 47 полуавтомата, предложенного М. А. Селецким, заключается в попеременном создании разрежения (вакуума) и его резкого снятия мгновенным автоматическим открыванием клапана, в результате чего ампула несколько раз заполняется вихревыми потоками промывающей воды, удаляющей с внутренней поверхности загрязняющие ее частицы.

Часто мойку ампул сочетают с одновременной ультразвуковой обработкой, что значительно улучшает качество очистки ампул от механических загрязнении.

Разновидностью вакуумной мойки является пароконденсационный способ мойки, предложенный проф.Ф. А. Коневым (ХНИХФИ). Сущность способа заключается в том, что ампулы сначала заполняют водяным паром, а затем опускают капиллярами в воду. При этом пар в ампуле охлаждается и конденсируется, в результате чего в ней создается разрежение и ампула заполняется моющей водой. Затем выступающие из воды донышки ампул нагревают, находящаяся в них вода закипает, превращаясь в пар, который вытесняет из ампул не успевшую превратиться в пар воду, после чего цикл повторяют. Циркулирующая при такой обработке в ампуле вода вымывает загрязнения с ее стенок.

Промытые ампулы после проверки их чистоты высушивают в сушильных шкафах горячим воздухом при температуре 120—130°С в течение 15—20 мин. При необходимости стерилизации (в случае ампулирования в асептических условиях) температуру в шкафах повышают до 160—170°С и увеличивают время сушки до 1 ч. Сушильные шкафы устанавливают в стене между отделениями мойки и наполнения ампул. Загружают их из отделения мойки. После сушки и стерилизации ампулы охлаждают в тех же шкафах стерильным или профильтрованным воздухом и разгружают в отделении наполнения.

 

Приготовление инъекционного раствора.

Общие принципы приготовления инъекционных растворов были изложены выше (глава XII, часть вторая). Заводское изготовление таких растворов отличается от аптечного объемом и значительно более высоким качеством — чистотой, стерильностью, стабильностью. Растворы приготовляют в специальном отделении ампульного цеха в асептических условиях. Подаваемый в отделение воздух предварительно фильтруют. Для растворения применяют эмалированные или фарфоровые крупнообъемные реакторы с мешалками и обогревом.

В заводских условиях приготовление раствора для инъекций иногда сочетается с его одновременной очисткой. Например, при получении инъекционного раствора глюкозы применяют активированный уголь для очистки препарата от продуктов карамелизации и пирогенных веществ, а при изготовлении раствора магния сульфата для инъекций используют магния окись для удаления соединений железа и марганца в случаях, когда отсутствует магния сульфат сорта «для инъекций».

Для удаления механических примесей растворы, предназначенные для ампулирования, фильтруют через пористые перегородки, которые подразделяются на сжимаемые, несжимаемые и зернистые. Сжимаемые пористые перегородки наиболее распространены. Их изготовляют из волокон (перхлорвинил, ацетилцеллюлоза и др.), ткани (марля, бязь, бельтинг, шелк, капрон, перлон и др.), бумаги. Несжимаемыми называются металлические, керамические, стеклянные и другие пористые перегородки. Их выпускают в виде свеч, пластин, патронов, дисков, изготовляемых спеканием соответствующего порошка при высокой температуре. Зернистые перегородки (активированный уголь, кизельгур и др.) применяют при фильтрации в качестве вспомогательных материалов.

В заводских условиях с целью очистки растворов, предназначенных для ампулирования, наиболее часто используют фильтр ХНИХФИ. Он состоит из корпуса и сборной перфорированной трубы. Фильтрующим материалом служит марля. Полотно марли скручивают или собирают в ровницы, которую равномерно наматывают на сборную трубу фильтра так, чтобы толщина слоя равнялась 3—4 см, а плотность — 0,3 г/см2. Ф. А. Конев предложил более эффективный фильтрующий слой, состоящий из двух слоев ткани ФПП-15 (фильтр Петрянова) и слоя марли толщиной 1,5 см. Сборная перфорированная труба заменена патроном из металлокерамики с толщиной стенок 5 см.

При фильтровании небольших количеств инъекционных растворов применяют погружные вакуум-фильтры (фильтры-«грибки»). Для зарядки фильтра используют комбинированный фильтрующий слой: шелковое, капроновое полотно, бязь, бельтинг, фильтровальную бумагу и др.

Стерилизации достигают, пропуская растворы через ультрафильтры. В фармацевтической практике применяют различные типы ультрафильтров: фарфоровые (керамические) — Ф5, Ф7, Ф11 (диаметр пор 0,9—1,9 мкм), стеклянные — № 5 с порами диаметром 0,7—1,5 мкм, СФ — асбоцеллюлозные пластины с порами диаметром 0,9—1,3 мкм (используют как фильтрующий материал в фильтре Сальникова); ЕК, EKS, EKS1, EKS2 — асбоцеллюлозные пластины с порами диаметром 0,8—1,8 мкм (в фильтрах Зейтца), мембранные фильтры из эфиров целлюлозы (нитрат и ацетат) в виде пористых пластин толщиной 50—120 мкм с порами диаметром 0,002—1 мкм, угольные (депирогенизирующие) фильтры из специального сорта фильтровальной бумаги со слоем активизированного угля с порами диаметром меньше 0,7 мкм.

 

Ампулирование.

Ампулы наполняют определенным объемом инъекционного раствора. Различают номинальный объем (указанный на этикетке) и фактический объем раствора для наполнения. В соответствии с указаниями ГФХ объем инъекционных растворов в ампулах должен быть больше, чем номинальный (табл. 14).

 

Таблица 14. Номинальные и фактические объемы наполнения ампул (выдержка из ГФХ, статья № 286)

Объём номинальный, мл Объём для наполнения, мл
невязкие жидкости вязкие жидкости
1,0 1,1 1,15
2,0 2,15 2,25
5,0 5,3 5,5
10,0 10,5 10,7
20,0 20,6 20,9
50,0 51,0 51,5

 

Фактический объем наполнения ампул раствором должен превышать номинальный по той причине, что после выливания номинального объема раствора на стенках ампулы остается некоторое количество смачивающей их жидкости, которое уже не может быть удалено.

Наполнение ампул, как и их мойку, производят двумя способами — шприцевым и вакуумным.

При шприцевом наполнении дозирование раствора, поступающего в ампулу, осуществляется с помощью шприца; шприц автоматически опускается в ампулу через ее капилляр (который должен быть достаточно широким для беспрепятственного прохождения шприца). Точность такого способа наполнения ампул составляет ±2%.

Заполнение ампул шприцевым методом получило распространение за рубежом, где с этой целью широко применяется автомат фирмы «Штрунк» (ФРГ). На указанном автомате производят как наполнение, так и запайку ампул. На нем имеется также устройство для заполнения ампул в токе инертного газа. Ампулы подаются в автомат из бункера, причем их не надо предварительно набирать в кассеты. Преимуществами шприцевого способа наполнения является высокая точность и чистота капилляра ампулы после наполнения (в капилляре не остается инъекционного раствора, как при вакуумном способе).

Принцип вакуумного наполнения ампул тот же, что и при их мойке. Он заключается в создании внутри ампул определенной глубины вакуума, после снятия которого ампула, погруженная в инъекционный раствор, заполняется определенным объемом этого раствора.

 

 

В бывшем СССР широко применялся сконструированный на Московском химико-фармацевтическом заводе имени Н. А. Семашко (М. А. Селецкий и соавторы) и внедренный в 1971 г. полуавтомат для наполнения ампул вакуумным способом с их предварительным набором в кассеты (рис. 48). Схема автоматического управления наполнением, выполненная на транзисторных логических элементах, обеспечивает высокую надежность системы автоматики в условиях повышенной влажности и вибрации. Важным моментом в процессе вакуумного наполнения ампул является фильтрация поступающего в аппарат воздуха, с помощью которого снимают вакуум и заполняют ампулы. Такая фильтрация осуществляется с применением различных микропористых материалов, устанавливаемых под клапаном-прерывателем вакуума.

 

Запайка ампул.

Для запайки ампул применяют полуавтоматы различных конструкций. На полуавтоматах ленточного типа основной частью является транспортер (рис. 49), который не только перемещает ампулы в полугоризонтальном положении, но и обеспечивает их вращение вокруг собственной оси, что улучшает качество запайки. В полуавтоматах роторного типа ампулы фиксируются в специальных гнездах в вертикальном положении, одновременно вращаясь вокруг своей оси, а запаечные горелки располагаются горизонтально. Это более удобно, так как при вертикальном положении из ампул легче и быстрее удаляются продукты сгорания газа и тепло из зоны запайки. Производительность ленточных и роторных полуавтоматов 5 000—15 000 ампул в час в зависимости от размера ампул.

 

 

Непосредственно после запайки проверяют герметичность, ампул, для чего последние помещают в вакуумный аппарат. После отсоса из него воздуха раствор из плохо запаянных ампул удаляется. Пустые ампулы отбраковывают и изымают из дальнейшей обработки.

Герметически запаянные ампулы поступают на последующую стадию ампульного производства — стадию стерилизации.

 

Стерилизация

Стерилизация осуществляется в основном тепловым методом с использованием крупногабаритных автоклавов, характерных для заводского способа тепловой стерилизации.

Автоклав имеет две дверцы с разных концов, выходящие в отдельные помещения. Из одного помещения производят загрузку автоклава, в другом — разгрузку. Это необходимо. для того, чтобы в процессе работы непростерилизованные ампулы не попали в партии уже подвергнутых стерилизации. Принципы тепловой стерилизации в заводских условиях те же, что и при стерилизации в аптеках.

После стерилизации и выгрузки из автоклава еще горячие ампулы проверяют на сохранение ими герметичности путем опускания кассет с ампулами в холодный раствор метиленового синега. При быстром остывании ампул в них создается небольшое разрежение. Под воздействием его через трещины: в ампульном стекле, которые могут образовываться при стерилизации, засасывается раствор метиленового синего; он окрашивает инъекционный раствор, находящийся в ампуле, в светло-синий цвет. Это позволяет легко отобрать треснувшие и разбитые ампулы. Целые ампулы промывают горячей водой под душем (ампулы с масляными растворами вначале тщательно промывают горячей мыльной водой, а затем горячей водой под душем).

 

Контроль.

Вымытые ампулы подвергают регламентированному контролю, заключающемуся в проверке каждой изготовленной ампулы на отсутствие механических загрязнений, а также в количественном анализе содержания действующих веществ и бактериальном анализе. Контроль осуществляют выборочно относительно каждой серии ампулированных лекарств и проводят в заводской лаборатории.

Отсутствие механических загрязнений проверяют визуально или с помощью соответствующих оптических устройств. Последний способ более производителен и объективен.

После контроля годные к выпуску ампулы подают на заключительную стадию ампульного производства — маркировку и упаковку.

 

Маркировка и упаковка.

Маркировка — нанесение надписи на каждой ампуле — происходит в отделении ампульного цеха, расположенном за отделением контроля. Нанесение надписи производится на специальном полуавтомате методом глубокой печати с помощью яркой, прочно пристающей к стеклу несмывающейся краски. На ампулу наносится название инъекционного раствора, его концентрация и номинальный объем в миллилитрах.

Маркированные ампулы упаковывают в специальные коробки или другие виды упаковок. Одна упаковка может содержать одну или несколько ампул (до 100 шт.). В упаковку вкладывают нож для вскрытия ампул. Каждую упаковку снабжают этикеткой с обозначением наименования предприятия-изготовителя, названия препарата, концентрации, объема, количества ампул, номера серии, указания «Стерильно».

На упаковке лекарственной формы для инъекций с ограниченным сроком годности указывают срок годности.

 

Ссылки по теме:

Лекарства в ампулах

Технология лекарств в ампулах

 

По материалам И.С.Ажгихин. Технология лекарств.

 

Предыдущая страница Следующая страница

 


© Сайт защищён авторскими правами.

E-mail: portal.inform@gmail.com

 

Рейтинг@Mail.ru